百检网 药品法规8月速读

ICH

ICH Q12《医药产品生命周期管理的技术和法规考量》于6月份结束第三阶段。计划于2019年下半年进入到第四步批准阶段。

这一新指南的提出为构建产品全生命周期管理框架提供指导，促进整个产品生命周期内以更可预测和更有效的方式管理批准后的CMC（化学、制造、控制）变更。 该指南的采用将促进创新和持续改进，并加强产品的质量保证和可靠供应，包括前瞻性地规划供应链调整。 同时也让监管人员（审评员和检查员）更好地了解企业的药品质量体系对批准后的CMC变更的管理。 该新指南旨在补充现有的ICH Q8至Q11指南，包括核心指南和附件，ICH Q12着重在产品生命周期中的商业化阶段。

ICH Q12 草案内容详见：

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FDA

2019.2 FDA发布《连续制造（Continuous Manufacturing）的质量考虑》指南草案，强调医药产品连续制造中的质量因素。 涵盖了与开发、工艺验证、上市授权和日常制造相关的主题。FDA将连续制造定义为由至少两个连接的操作单元构成、物料连续进料并转化、经过处理的物料（产品）被连续地从系统中移除的过程。传统的批次制造由一系列单独的工艺步骤组成。对于制药行业中新型的集成的、连续制造程序，该指南描述了在连续制造中必须考虑的关键要素。这些要素在各个章节予以介绍：

A.连续制造中的关键概念

1. 过程动力学
2. 为连续制造过程定义批次

B.控制策略

1. 输入物料控制
2. 过程监测与控制
3. 物料导流
4. 实时放行测试
5. 质量标准
6. 设备
7. 系统集成、数据处理和管理

C.工艺验证

1. **阶段：工艺设计
2. 第二阶段：工艺确认
3. 第三阶段：持续工艺确认

G.将现有批次过渡到连续制造

该指南草案适用的重点是固体医药产品或小分子医药产品的制造商。 其原则也可以用于生物制剂的制造。

指南草案内容详见：详情链接

在美国，医疗器械由FDA 器械及放射卫生中心（CDHR）监管。如何快速熟悉医疗器械这个话题并及时获取前沿动态？FDA为此提供了一个单独的网站: CDRH Learn。该网站提供非常全面的信息，包含医疗器械监管框架（幻灯片*近于2019年4月修订）的基础知识、费用要求、UDI、注册问题（场地及产品）、上市许可问题以及商业阶段（上市后活动）的监控要求等。在“上市后活动”标题下，还可以找到关于质量管理体系典型要素的信息，如设计控制、工艺验证、纠正与预防措施体系和投诉等内容。

详细信息可参阅FDA CDRH Learn 网站：详情链接

2019年7月31日， FDA 颁布了《FDA检查医疗器械企业后的非约束性反馈》指南草案。在指南草案中，FDA通知他们将来在对医疗器械制造商的检查后会提供（非约束性）反馈。被检查企业可向FDA发出反馈申请，经审核申请后，FDA将在45个工作日内回复。FDA的非约束性反馈应阐述针对检查缺提出的措施是否充分、部分充分或不充分。非约束性反馈旨在帮助被检查公司处理检查缺陷，但正如指南的名称所示，不具有约束力。

指南草案内容详见：详情链接

美国 FDA 于 7 月 10 日发布《辅料数据库使用指南》草案，解释了即将对 FDA 辅料数据库（IID）开展的一些改进，包括将增加每种辅料的*大每日暴露量（maximum daily exposure，MDE）以及对数据库更频繁地更新。指南还介绍了如何使用 IID 及其局限性。指南表示: “将根据 GDUFA II 承诺函在未来对 IID 进行改进。到 2020 年 10 月 1 日，FDA 将完成对辅料数据库的改善提升，以便使用者可以进行电子查询，获得每种给药途径的*大每日摄入量（maximum daily intake，MDI）和*大每日暴露量信息。” 多年来申请者*关心的问题与*大含量和 MDE 之间的差异相关。*大含量是一个剂量单位中的辅料量，而 MDE 则基于药品标签中建议的给药剂量计算出来。申请者没有确定 MDE 的好方法，是因为 IID 中没有与实际产品的链接。FDA 在 GDUFA II 下的承诺之一是在 2020 年 10 月 1 日之前更新 IID 以包括 MDE。这将是 IID 自建立以来的*大改进。FDA 辅料数据库包括辅料的以下信息：成分名称、给药途径、剂型、CAS号、独特成分标识符和*大含量。工业界可能会使用 IID 中的信息来支持辅料的安全性。被列入 IID 中意味着该辅料先前已用于 FDA 批准的药品中。如果一个辅料已在获批药品中用于特定给药途径，则该辅料通常不被认为是新辅料，并且可以在下次以相同的给药途径用于新产品中时，进行较少的评估。

指南草案内容详见：详情链接

FDA 持续更新警告信，其中以下方面受到关注

• 质量部门的职责
  Rxhomeo Private Limited 警告信:
  公司的质量部门未能履行职责，以确保生产的药品符合cGMP，并符合既定的特性、效力、质量和纯度的标准。质量部门未能对生产过程提供足够的监督。 质量保证QA-004-00规程没有定义和描述质量部门的结构、功能和职责。警告信内容详见：详情链接
  西安住邦无纺布制品有限公司警告信：
  公司未能建立适当的质量部门，该部门的职责和权力是批准或拒绝所有组件、药品容器、密闭构件、中间物料、包装材料、标签和产品（21 CFR 211.22（a））。公司缺乏适当的质量部门。 例如，质量部门未能为多个职责建立书面规程，例如CGMP培训、年度产品回顾（APR）和稳定性计划。警告信内容详见：详情链接
• 清洁验证：
  Laboratoires Clarins警告信
  FDA要求：
  公司无法证明使用清洁/消毒程序可以去除污染物。 应用的**措施是对表面的目视检查。

  • 评估清洁/消毒程序和活动的详细计划（清洁/消毒方法，试剂，作用时间，检测方法和可接受标准）
  • 清洁/消毒验证策略的科学依据
  • 清洁/消毒验证方案更新的总结，包括*坏情况：
  • 评估具有*高毒性的产品
  • 考虑药物在清洁剂中的*低溶解度
  • 评估具有*难清洁特性的产品
  • 用擦拭法*难清洁的设备位置

  警告信内容详见：详情链接
• 工艺验证：
  Laboratoires Clarins警告信
  公司未能验证生产工艺以及确认用于生产药品的设备。 具体而言，没用进行工艺确认试验，也没有严格的持续性计划用于监控工艺控制，以确保稳定的生产运行和一致的药品质量。
  FDA要求：
  

  • 提供确保整个产品生命周期处于控制状态的验证计划。 包括为每种药品执行适当的工艺性能确认（PPQ）的计划表。 描述用于监控批间差异的程序，以确保持续的控制状态。
  • 工艺性能方案和试验，评估生产设备和工艺是否可靠。 包括但不限于：确定生产参数是否始终如一，以及工艺是否能够重复生产符合其质量属性的产品。

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• 微生物实验室数据完整性：
  Hospira Healthcare India Pvt. Ltd.警告信：
  在对实验室的现场检查中，检查员观察了与无菌生产线相关的人员、环境监测培养皿上有微生物生长。 在评估实验室记录期间，发现员工记录这些培养皿“无”生长。 同**，在3个样本上也观察到记录的微生物试验结果值明显较低。 在检查过程中，员工还确认目前的实验室记录未反映实际微生物结果。
  FDA要求：

  • 关于*终的整改报告，以确保无菌活动得到完全控制。 参与这些活动的人员也应完全重新获得资质。
  • 关于QC实验室进行*终整改报告，以改进检查期间观察到的不适当的规程、培训和cGMP记录。
  • 对包括水系统和环境监测在内的所有微生物实验室数据的可靠性进行回顾性评估。 此评估应涉及已交付至美国但尚未超过有效期的所有批次。

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FDA于2019年7月发布了第99-32号进口警报，包含6家中国企业。根据进口警报显示，这6家企业因拒绝FDA检查，所有产品将无需实物检查即被自动扣押。这六家企业包括：

• 湖北康正药业有限公司 ；发布日期：2019-05-06
• 江西新赣江药业有限公司 ；发布日期：2019-06-17
• Qihe Hitech Pharmchem Co., Ltd(位于中国山东齐河)；发布日期：2019-03-29
• 天津和治药业有限公司；发布日期：2019-04-19
• Tongzhou Deqi Medical Products Factory (位于中国江苏南通)；发布日期：2019-05-06
• 湖北华世通生物医药科技有限公司；发布日期：2019-04-15

FDA在2014年10月发布了《构成拖延、抵制、限制或拒绝药品检查的情况》指南。依据该指南，如果一个药品制造、加工、包装或持有所在的任何工厂、仓库或场地，以及上述工厂、仓库或场地的业主、操作者或代理拖延、抵制、或限制一场现场检查，或拒绝检查员进入或拒绝接受检查，则该药品被视为掺杂药品。

美国药典的新变化：

USP第1226篇通则《药典方法确认》修订版获批准，收录于USP42-NF27。依据修订版草案，在“确认要求”引入修订：“用户有责任在整个过程中证明对照品和样品溶液的稳定性”，即检测所需溶液的稳定性需在方法确认过程中得到评估。

药典通则-包装和分销委员会（GC-PDEC）提出对以下章节的新提议：

• <381> 注射用橡胶塞（新提议的标题：注射药物包装/输送系统中的橡胶组分）
• <382>肠胃外产品包装/输送系统中的橡胶组分功能适应性
• <1381>用于可注射药品包装/输送系统的橡胶组分的评估
• <1382>肠胃外产品包装/输送系统中橡胶组分功能适应性的评估

GC-PDEC提议这些章节的新版本，有以下主要变更：

• 强调<381>中选择热固性和热塑性橡胶组分的基线要求。
• 扩大<381>的范围，包括在可注射产品包装/输送系统中所有橡胶组分（例如，用于瞬时产品储存和/或特定药品输送的系统中使用的组件，如特定产品的共包装的一次性注射器和输液装置组件）。
• 删除<381>中的表1
• 删除之前的洗涤和煮沸步骤，并在灭菌循环中加入温度检测探头以制备<381> 4.2 理化试验中的样品溶液。
• 删除<381>中的重金属和可萃取锌测试。 根据该提议，由组件使用者来评估是否需要进行可提取元素的检测，如需要，则建立并证明完检测的方法（可提取元素检测策略的示例在<1381>中提供）。
• 在<1381>增加新的章节，以支持<381>修订：
  • 描述橡胶组件及其构造材料
  • 提供组件的弹性体化学、制造技术和后处理等详细介绍
  • 鉴别试验的讨论
  • 可萃取元素的讨论

考虑到拟议新章节<382>的范围和行业影响，GC-PDEC提出了一个为期5年的延迟实施计划，以允许行业有足够的时间来实施<382>。 一旦<382>完全实现，<381>中的功能性测试将被省略。

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2019年7月，基于美国与欧盟之间的互认协议（MRA），美国完成对斯洛伐克检查机构的能力评估，正式接受斯洛伐克。至此，美国已认可所有欧盟成员国。FDA早在2017年获得欧盟认可。FDA与欧盟之间实现互认。自2017年11月1日起，EU成员国将不会重复FDA已执行过的检查。同时，预期FDA也不会重复经认可的EU药监当局已执行过的检查。在例外情况下，EU和FDA都保留权力在任何时间在另一方管辖范围内执行检查。互认初期，EU和FDA将关注于在各自对应的管辖范围内所实行的检查。但是，EU和FDA也可以选择依赖于经过认可的药监当局，对位于其对应管辖范围以外的生产场地签发的检查报告。参见MRA的GMP部分附录第3（1）条。

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MRA协议内容详见：详情链接

EU

基于2016年出版的《“内包装灭菌工艺需要什么数据”问与答》 欧洲药品管理局（EMA）于3月发布了新的《药品、活性物质、辅料和内包装容器灭菌指南》。该指南将于2019年10月1日起生效。该指导原则包括引言、范围、法律依据、总体要求（包括对无菌药品和无菌组分的生产要求、蒸汽灭菌、干热灭菌、电离辐射灭菌、气体灭菌、除菌过滤、无菌生产工艺）、无菌活性物质和无菌辅料以及无菌包装材料生产质量管理原则和指南、灭菌方法选择、灭菌方法决策树和有关名词术语、参考文献。

根据该指南，下列关于包装组件灭菌的详细信息应包含在新上市许可申请或变更申请的注册资料中：

• 灭菌方法及灭菌循环
• 如果灭菌循环没有使用《欧洲药典》中规定的参考条件，对灭菌循环的验证
• 进行灭菌场地的名称和地址，以及场地GMP认证的详细信息（如有）。

无菌容器应尽可能在灭菌前进行包装。 当不能通过加热进行*终灭菌时，可以考虑应用除菌过滤和/或无菌工艺等替代方法。然而，使用热不稳定的容器不能成为不使用*终灭菌工艺的**原因，应对可替代材料进行调查。因此，应包括关于开发可进行*终灭菌的容器所做努力的讨论和全面彻底风险评估。

指南内容详见：详情链接

EDQM 于2019年6月 更新了关于沙坦类CEP申请审评和后续步骤的*新情况。

EDQM现已完成对含有四唑环结构的沙坦类药物绝大多数CEP注册资料的审查和更新。2019年4月2日，欧盟委员会发布了对含有缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药物具有法律约束力的*终决定。本决定所涉及的5中沙坦类均包含在《欧洲药典》各自的各论中，本决定规定了2年过渡期，在此期间对NDMA( N-亚硝基二甲胺)和NDEA(N-亚硝基二乙胺)进行强制性检测。

EDQM很快将与CEP持有人联系，并要求他们将各自的CEP注册资料与修订后的专论相对应。EDQM将修订相关的CEP以包括对NDMA和NDEA的限制，无论它们是否存在。 这项工作将于2020年1月完成。

过渡期结束后（自2021年4月开始）带有四唑环的沙坦不得含有可量化水平的NDMA和NDEA (相当于低于0.03 ppm)。CEP持有人可决定立即对NDMA和NDEA申请低于0.03 ppm的限值，以避免其CEP在未来进行新的修订。过渡时期结束时，不符合这些要求的CEP注册资料必须再次进行相应更新。要求沙坦类制造商尽快验证是否有必要改变其制造工艺和/或控制策略以满足这些要求，在这种情况下，必须提交适当的修订请求和提供相关支持数据。