重复给药毒性试验

（长时刻毒性试验），即新药完结首要药效学和急性毒性试验，确认有进一步研讨价值后，进行的，观察药物对动物的毒性反响。 长时刻毒性试验是在一段时刻（给药时刻的长短依据该药拟临床运用的情况决定，一般1个月以上）内通过连续反复多次给药，观察试验动物出现的毒性反响、血液学、血液生化及病理学的改变，剖析剂量毒性效应的联系，首要靶器官，毒性反响的性质和程度，毒性反响的可逆性，动物的耐受量，无毒反响剂量，毒性反响剂量 及安全规模等；还能够了解发生毒性反响的时刻，达峰时刻，持续时刻；是否有迟发性毒性反响，是否有蓄积毒性，是否有耐受性等等。
长时刻毒性试验是药物安全点评的首要内容之一，是能否过渡到临床试用的首要依据。对估测临床试验的开始剂量和安全剂量规模，提示临床试验要点监测目标，临床试验药物中毒的解毒具有重要意义。
  首要研讨内容：

试验类型	动物种属	药物类型	给药途径	研讨内容
长时刻毒性	小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 比格犬	小分子 生物 天然产品 疫苗 中药	经口：灌胃、胶囊 非肠道：腹腔注射、静脉注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射、连续输液、玻璃体内注射 其他：鼻饲、鼻腔、眼睛、直肠、阴道、植入	1个月 3个月 6个月 9个月

长时刻毒性试验（）是药物非临床安全性点评的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研讨有着亲近的联系，是药物从药学研讨进入临床试验的重要环节。在药物开发的过程中，长时刻毒性试验的意图是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性效果，猜测其或许对人体发生的不良反响，下降临床试验受试者和药品上市后运用人群的用药危险。具体包含以下五个方面：①猜测受试物或许引起的临床不良反响，包含不良反响的性质、程度、剂量－反响联系和时刻－反响联系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③估测临床试验的开始剂量和重复用药的安全剂量规模；④提示临床试验中需求点监测的目标；⑤还能够为临床试验中的解毒或挽救措施供给参考。有必要强调的是，长时刻毒性试验的*终意图是为临床试验和临床用药服务。本辅导准则旨在为长时刻毒性试验供给技能参考，一起也期望能够对药品的技能审评工作供给协助，促进药品审评组织与药品注册申请人之间就长时刻毒性试验达成更为广泛的一致。 本辅导准则为化学药物长时刻毒性试验的一般性准则，仅代表现在关于长时刻毒性试验的根本认识，其中的内容不完满是进行药物长时刻毒性试验时有必要完结的内容。具体药物的长时刻毒性试验应在本辅导准则的基础上，依据药物的本身特点制定试验计划。 

的首要意图是NOAEL值。引荐用于支撑人临床试验的临床前安全性点评试验的给药周期在ICH M3、ICH SA、ICH S6(R1)/ICH M3(R2)中有较详细的阐明。在两个动物种类（一个是啮齿类动物）的*短给药时刻2~4周，此试验周期将支撑为期2周内的I期临床试验（人体药理学）和II期临床试验（医治效果开始点评阶段）；超越2周的临床试验，需求分别由1、3或许6个月的毒性试验给予支撑；6个月的啮齿类动物和长时刻的非啮齿类动物试验支撑鲳鱼6个月的临床试验。

（一）亚急性毒性试验（2~4周）

的期限一般与I期临床试验的期限、观察目标和拟定的给药周期有关。关于一些临床适应症，2周的试验足以支撑I期临床试验。然而，关于大多数的供试品，给药剩余1次的临床试验有必要由4周的毒性试验来供给充沛的安全性信息。动物毒性试验的期限应该等于或许超越人体临床试验期限，直至达到所引荐的临床前重复毒性试验的*长时刻限。关于现已进行的急性（单次给药）和1~2周（确认剂量规模的研讨）试验来说，一般下一步要进行的4周。因而，4周试验旨在为候选药物丰厚毒性数据。当通过较长时刻的给药，这些试验应通过得到MTD和确认NOAEL值来进一步地描述毒性特征。
一般2~4周试验通过临床症状、体重和饲料消耗量、临床病理学、血液学和组织病理学参数等进行点评。试验还需求设置恢复期，以观察毒性反响是否可逆或许是否有或许恢复。恢复期动物应该包含在主试验组内，而且给药剂量等与其他试验动物一样。给药途径应与拟定的临床给药途径相同，给药计划应取决于供试品的药效学特性。毒性点评主试验动物数量一般每组每个性别至少10只动物。因为增加了给药次数，试验一般还需进行随同的毒代动力学剖析，动物数量取决于可接受的血液采样体积、采样次数以及采样时刻，需求考虑避免因生理功能的改变对所剖析生物学数据发生的潜在影响。

（二）亚缓慢毒性试验（13周）

关于13周，啮齿类动物一般要求每组每个性别15~30只动物，还包含额定进行毒代动力学剖析的动物。毒代动力学样品的收集至少包含给药开始时、给药中期和给药结束时。能够将毒代剖析的动物分配至恢复期，以点评所有发现的有害反响的可逆性。一般的试验设计是每组每个性别设20只动物，在给药中期尸检单性别各5只动物，给药期结束时尸检单性别各10只动物，存活动物进入恢复期。
关于非啮齿类动物来说，犬和非灵长类动物是13周中运用*多的两个动物种类。13周飞啮齿类动物试验的设计与啮齿类动物试验的首要差别在于每组动物数量和毒代动力学剖析采样。飞啮齿类动物13周试验每组每个性别一般4-5只动物。假如设恢复期，则恢复期每组每个性别设1~2只动物。假如试验中任何组别中有动物出现死亡，则减少相应组别恢复期的动物数量，而且与主试验一起进行点评。在啮齿类动物和非啮齿类动物试验中，毒理学点评参数与2~4周毒性试验大体相同。13周不仅用于支撑给药周期相应延伸的临床试验，而且可用于制定缓慢试验的剂量参考。这些试验建立了长时刻暴露的毒理学数据和毒代动力学数据，关于点评延伸给药周期的人体潜在毒性起着关键性效果。

（三）缓慢毒性试验（6~12个月）

在ICH建立之前，对缓慢毒性试验的办理在美国、日本和欧盟是不同的。美国和日本要求12个月，欧洲要求6个月，以掩盖3个月试验和2年的致癌性试验之间的中心时期。结果是许多医药公司实施啮齿类动物和非啮齿类动物2个缓慢重复给药试验，一个是为期6个月以支撑各种临床试验，一个是为期12个月支撑在美国与日本上市。通过这些资料库的绵长点评后，ICH S4主张缓慢毒性试验应该从为期12个月的啮齿类动物试验减少至6个月，12个月的非啮齿类动物试验减少至9个月。在啮齿类动物和非啮齿类动物试验中，运用的动物数量和毒理学点评参数与13周毒性试验大体相同。