干法制粒工艺及设备若干问题的探讨

　　干法制粒是将粉体原料直接制成满足用户要求的颗粒状产品，造粒后堆积密度显著增加，可达到既控制污染，又减少粉料浪费，改善物料外观和流动性，便于贮存和运输，可控制溶解度、孔隙率和比表面积等目的。干法制粒尤其适用于对水敏感的成分和对热敏感的成分。本文拟从工艺和设备两方面对干法制粒常见问题做一探讨。

　　01、工艺问题

　　1.1辅料的选择

　　干法制粒辅料应有良好的流动性和压缩成型性，即干燥黏合作用。

　　1.1.1微晶纤维素

　　也用于湿法制粒的辅料。其喷雾干燥法制成的产品流动性较好，药品的容纳量较大(即加入较多药品不致对其流动性及压缩成型性产生严重不良影响)。

　　1.1.2预胶化淀粉

　　部分预胶化的淀粉称为可压性淀粉。其流动性好，休止角<40°，压缩成型性好，兼有崩解作用，压成之药片崩解快，药物的释放性能好;单用预胶化淀粉为稀释剂压成的药片的硬度虽较好，但片剂的脆碎度不太好，如与微晶纤维素配合应用，则效果更好。预胶化淀粉又具有自身润滑性，流动性比淀粉、微晶纤维素、糊精都好。

　　1.1.3硬脂酸镁

　　建议干法制粒前加入1.0%～1.5%的硬脂酸镁来解决黏压辊问题。做颗粒剂，内加硬镁可以稍多些;如果片剂或胶囊剂干法制粒，内加硬镁只要在能改善或解决物料黏压辊的前提下，能少加则少加，因为片剂或胶囊剂还要压片或填充，为抗黏冲还要外加硬镁，这样就提高了硬镁在处方中的总量。

　　1.1.4直压辅料

　　想方便的话直接采用直压辅料，JRS的直压乳糖，卡乐康的直压淀粉，FMC的直压微晶纤维素，罗盖特的直压甘露醇、木糖醇、山梨醇等多元醇类效果很不错，品种有抗吸潮需要的加微粉硅胶。

　　1.1.5复合辅料

　　国外有多种直接压片用的辅料，主要由糖类组成，例如“Ludipress”即由乳糖、PVP、交联PVP组成，并成细颗粒状;再如“Di-Pac”主要由蔗糖成;“Soludexl5”由麦芽糖糊精等组成;“Emdex”中含有90%～92%的葡萄糖及2.25%的麦芽糖。上等复合辅料的休止角均在30°左右或<30°，流动性很好，压缩成型性好，片剂的外观、崩解及药物溶出均较好，可以大幅度地简化片剂生产过程。迄今我国尚无国产优质复合辅料上市，亟待填补。

　　1.1.6乳糖类等

　　乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙、共聚维酮、PEG等均可用干法制粒及粉末直接压片。

　　1.2颗粒过硬

　　需要注意：干法制粒过程中如果压辊压力过高，压得的干颗粒过硬，如果接下来做片剂，由于干颗粒过硬，可压性丧失，导致压片时，要较大压力才能压成形，机器振动大;如果是胶囊剂，由于干颗粒过硬，可压性丧失，导致胶囊填充过程中因不起药柱而甩料，以致装量差异远远超标。

　　1.3颗粒粒径的均匀性

　　干法制粒的过程比较简单，先是压大饼，然后再打碎过筛，筛分出一定范围内的颗粒，一般而言，下限采用80目，上限采用30目进行筛分，筛分之后剩余的粉末可以再次进行干法制粒，多次进行后可以保证*后获得的粉末在某个范围之间，剩余的粉末占原比例不到20%即可。为了处理好压片时颗粒分布均匀问题，需要考虑：(1)保证在高速搅拌下混合均匀;(2)将低于80目的细粉控制在一定的限度范围之内;(3)在压片时，使用强迫加料装置，防止分层。

　　总体而言，干法制粒考虑到以上因素即可很好地控制产品的均匀度。干法制粒是将粉体原料直接制成满足用户要求的颗粒状产品，造粒后堆积密度显著增加，可达到既控制污染，又减少粉料浪费，改善物料外观和流动性，便于贮存和运输，可控制溶解度、孔隙率和比表面积等目的。干法制粒尤其适用于对水敏感的成分和对热敏感的成分。本文拟从工艺和设备两方面对干法制粒常见问题做一探讨。

　　02、设备问题

　　2.1轧辊

　　2.1.1轧辊易坏

　　轧辊的表面结构，主要参数是圆周齿数、齿面槽的宽窄、齿开面的深浅。不同的表面构造对物料的适用性有不同的压制效果，根据物料特性不同，一般可分为3种压轮：西药型、中药型、特殊性物料型。

　　轧辊的材质一般采用不锈钢2Gr13，表面采用气体渗氮处理技术，表面硬度HV1000以上，氮化硬化层深度在0.15mm以上，使得轧辊表面具有较强的耐磨性和抗疲劳强度，且具有较好的抗腐蚀性。

　　2.1.2轧辊错位

　　实际上也是在压力大情况下，制造精度不高的情况下出现的问题。

　　2.1.3冷却水泄露

　　轧辊的内部通有冷却水，旋转的轧辊与静态的冷却水管路上有动密封装置，但使用时间久了，在大压力之下，会出现泄露的问题。目前，有的厂家对轧辊结构进行了改进，使冷却水直接通往压轮表面，可有效降低轧辊表面温度，也降低了泄露的可能性，应该说是一个进步。

　　总之，由于材质选择和加工工艺的原因，很多轧辊在使用后，由于制粒时压力较大，在使用一段时间后，轧辊就出现磨损、损坏等情况，所以很多厂家在使用一段时间后就要重新购买轧辊。

　　2.2产尘大

　　主要是设备结构设计的问题，很多设备设计得比较简单，没有考虑尘粒的问题，这需要从规范和理念上予以更新，在结构上加以调整，充分考虑药品生产时产生的尘粒，保证生产环境。随着GMP要求的提高，制药设备必须作相应的改进，以适应要求。关于产尘，还有一个需要注意的问题就是设备的振动，我们知道振动会加大尘粒的产生和加剧尘粒的扩散，因此，要考虑从整体结构、制造精度上查找导致振动的振动源，降低设备产生的振动。

　　2.3得粒率低

　　与物料的配方有关联，但根据众多药厂使用干法制粒机的情况看，轧辊的原因是主要的。由于轧辊表面的淬火工艺、表面调质工艺不一样，会出现一对轧辊之间相对的母线平行度较差、硬度不够、高压下轧辊温度偏高等问题，导致物料被压制后打成的颗粒中含有的细粉较多，得粒率会急剧下降，或者一开始使用得粒率就不高。另一原因，就是设备的结构设计问题，国内很多药厂使用干法制粒机生产中药颗粒，由于中药颗粒容易吸潮、起黏，物料在干法制粒机上容易积聚堵塞通道，出现这些问题的时候就要停机清理，既影响了生产效率，也会降低成品得率。出现这些问题原因之一就是轧辊的加工工艺问题和出于造价的考虑。当然，冷却效果差也是一个原因，如果不能有效冷却压轮表面经挤压所产生的挤压热，防止物料遇热黏结、黏轮现象，也会大大降低得率。

　　2.4清洁难

　　还是结构设计上的原因。需要制造商在设计的源头上就要考虑清洁方便彻底。

　　2.5压力不稳定

　　国内生产的干法制粒机，其液压系统设计一般是油泵处于连续工作状态，这往往会造成油温升高，压力不稳定，更重要的是会造成液压油分子结构破坏，工作时间不足30个班次就要更换液压油。解决这个问题要根据物料的料性和工艺要求，合理选择油路结构，考虑压力峰值及波动冲击，使得运行时，油路压力的波动峰值在一定的范围内，基本接近直线。

　　2.6送料系统

　　合理的送料结构对药物的干轧成型片状效果起到了决定性作用。国内送料系统一般都采用异形不等距螺杆直接送料，可参照进口的干法制粒机先进的液压保护系统装置技术，在生产送料螺杆一定的预压力，既保证了压制物料的硬度和厚度，同时也保证了螺杆与筒壁间的间隙，使压出来的药品片状物达到所需要求，且此系统可以根据用户的不同物料，调节适合物料的不同预压力。

　　2.7制粒系统

　　制粒系统的关键是将轧合形成的片状物经破碎、造粒后，得到颗粒均匀且成品率高的颗粒，目前国内均采用传统的老式摇摆式制粒机，改装后来造粒，其效率很低，无法满足客户的生产要求。为了弥补这一缺陷，可参照日本及德国的先进的制粒系统结构，采用先将片状物料破碎，再经双滚筒连续旋转对滚至筛网的制粒结构。可大大提高成品生产效率。

　　2.8挤压主轴轴承润滑

　　国内生产的干法制粒其主轴轴承润滑均采用油脂润滑，这给维护保养造成了很大的难题。每年1次或每半年1次的换油脂工作必须将整机拆洗过后，才能进行。建议改进油润滑系统，比如在轴承门盖上连接好稀油润滑油管，可在每班工作之前打一下油，使整个系统得以充分润滑，并且留有回油管，油面达到一定程度时，回油至油箱，这样既方便了维护保养，又提高了轴承的使用寿命。

　　2.9侧密封结构及材质

　　侧密封的结构可采用液压控制，推力大小可以调节，同时料筒底座面的间隙也可调节，这样能更有效地防止压轮的侧封漏粉现象产生。侧密封的材料相当重要，材料选用的好与坏，会直接影响药品质量。通常国内产用的侧密封材料，选用白色聚四氟乙烯，其特性只是耐高温，但不耐磨。建议采用具有耐高温、耐磨损的聚四氟乙烯复合材料。

　　03、结语

　　综上所述，干法制粒工艺及设备的关键注意点是制造商必须充分了解用户的需求，根据详细的URS，设计制造个性的、符合特定客户要求的设备。万能型的设备很有吸引力，但根据客户的要求制造的更能适应客户要求的设备，应该更受欢迎，因为这样的设备对于生产药品更具专业性。