仿制药跨越原研晶型专利的途径

　　晶型是药物保护的*常见形式，晶型专利也被称为原研药知识产权的第二道防线，是除基础化合物专利外原研*重要的专利屏障。
　　开发新晶型
　　如果仿制药企业能够发现新的晶型，并且这种新晶型又具有和原研药用晶型类似的成药性，那么就能够规避开原研专利。比较成功的通过开发新晶型绕开原研专利，并实现提前上市的案例如双鹭药业的来那度胺胶囊和齐鲁药业的吉非替尼片。
　　来那度胺胶囊是由美国新基公司研发的一种新型免疫调节药，后面成为年销售额超100亿美元的超级重磅炸弹产品。其在中国的化合物专利申请日为1997年7月24日，申请号为ZL97180299.8，于2017年3月15日被宣告全部无效，但其2004年9月3日申请的，申请号为200480030852.X，旨在保护来那度胺B晶型即其上市的药用晶型的专利仍在专利保护期内，仍将构成仿制药企业的上市壁垒。双鹭药业的子公司南京卡文迪许通过开发新晶型成功避开原研专利，并于2017年11月抢得国内首仿。
　　另一个典型案例是吉非替尼片。吉非替尼为阿斯利康公司的明星产品，其在国内的基础化合物专利保护期为2016年4月23日，但其晶型专利在2023年2月24日才到期，比化合物专利晚了7年。齐鲁药业通过开发吉非替尼的新晶型，于2015年申请了乙二醇溶剂合物晶型专利，成功突破了原研晶型专利壁垒，在原研化合物专利到期后的**年，即2017年就通过了NMPA批准上市，取得了国内“首仿”上市资格。由于没有其他仿制药厂家的竞争，其在上市后的一年时间里，就在国内1000家医院销售了1亿元吉非替尼仿制药。可见这种“仿中有创，仿创结合”的研发布局，可以在原研专利到期前提前获批上市，从而*大化的享受市场红利。
　　开发共晶体
　　药物共晶体指的是活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体。而形成药物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂、防腐剂、药用辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他们可与API以氢键、π-π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。共晶能够使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定形、非解离或pKa较低的活性药物成分，共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。因此，对于一些受原研晶型专利保护的药品，如果能开发出共晶体就可以摆脱制约，从而达到对原研专利的突破。
　　开发无定型
　　无定形是一种特殊的晶型状态。无定形是药物亚稳状态下*有利于提高药效的一种存在形式。如果无定形API可以稳定重复生产，并且可以在加工、存储期间和在生物体内保持其物理化学性质（例如高玻璃化转变点，Tg-Tstorage> 50°C，低引湿性以及能够在转变时间内保持胃肠液过饱和度而不发生重结晶的能力），无定形API可以通过传统配方技术直接掺入剂型中，并在产品有效期内保持其稳定性。对于难溶性药物，可以考虑制备成无定形，因无定形溶解所需能量较低，有利于在提高溶解度的同时也不降低药物的渗透性。
　　“漏网”晶型的再开发
　　原研公司在专利布局过程中，可能因为专利撰写上的疏忽或为了尽快获得专利授权在答复审查意见过程中舍弃了一些次优的技术方案，从而造成一些晶型虽然在说明书中进行了公开，但原研厂家并没有拿到权利保护，这些没有获得保护的晶型相当于无偿捐献给了公众。比较典型的案例就是伊马替尼。
　　伊马替尼由瑞士诺华公司研发，*早于2001年5月在美国获批上市，在中国市场，伊马替尼于2002年获批上市，商品名为格列卫。由于其对费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（CML）革命性的治疗效果，能使CML患者的10年生存率达 85%～90%，而在伊马替尼之前，患者的平均存活期只有3至6年，大大延长了患者的生命周期。安全性方面，相对于干扰素疗法其副作用也大幅降低。因此，伊马替尼很快成为治疗CML的一线用药，并快速成为重磅炸弹级药物。
　　诺华公司先于1993年在中国提出了伊马替尼通式化合物专利申请，申请号为93103566.X，作为伊马替尼的基础专利其已于2013年4月2日届满终止，但是其晶型专利仍在效期内。诺华公司在前期研究的基础上发掘出有效活性成分伊马替尼的有效结晶变体，并于1998年提交了申请号为 98807303.X的专利，其要求保护N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，*终授权的化合物即为伊马替尼甲磺酸加成盐的β晶型。其说明书中理化试验表明，伊马替尼甲磺酸盐的β晶形的流动性明显优于其α晶形，这种晶形还具有在140℃以下热力学更稳定的优点，β晶形的吸湿性也比α晶形要小，更易于贮存和加工。β晶形也就是其*终采用药用晶型。
　　面对伊马替尼这样一个“重磅炸弹”药物及诺华公司对其建构的层层专利壁垒，江苏豪森公司和正大天晴公司表现出了敏锐的技术嗅觉和快速跟进的脚步，通过对原研药厂专利信息的挖掘分析，发现其α晶型在中国未获得授权，这两家药企随及采用α结晶成功研发出伊马替尼仿制药，并于原研化合物专利期满后的同一年获得国家局的批准，获批剂型分别为片剂和胶囊。
　　对原研晶型专利提出无效请求
　　如果以上途径都无法绕开原研晶型专利，那么另辟蹊径将原研晶型专利无效掉也是一个可能选项。而且据公开报道目前国内晶型专利整体上有90%可能被成功无效，可见国内对于晶型专利保护要求之高。
　　甲磺酸仑伐替尼胶囊是卫材和默沙东共同研发的一款多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，于2018年9月在中国获批上市，用于治疗肝细胞癌患者。甲磺酸仑伐替尼胶囊上市后市场规模持续攀升。据卫材、默沙东财报显示，2020年仑伐替尼全球销售额合计超过18亿美元。在中国市场，仑伐替尼销售额由2018年的1.89亿元上升至2020年的11.78亿元，不到三年时间，仑伐替尼便成长为10亿级大单品。
　　2001年原研厂家申请了仑伐替尼化合物专利，其申请号为01819710.8，该专利在国内到期日为2021年10月19日。但在该基础化合物专利之后，原研还布局了一系列的晶型专利，尤其是保护其药用晶型C晶型的专利，该专利申请日为2004年12月22日，申请号为200480036184.1。如果不能够无效掉该晶型专利，仿制药将在其基础化合物到期3年后才能上市。眼看到了嘴边的肥肉却吃不成，是可忍，孰不可忍。对于该专利，正大天晴（2020年04月17日提出无效请求）和齐鲁制药（2020年06月02日提出无效请求）分别提出了无效宣告请求，国家知识产权局对以上两个无效请求进行了合案审理，并于2021年4月作出无效宣告决定，该专利被宣告全部无效。国家知识产权局的合议组认为，涉案专利保护已知化合物的盐型晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进一步研究其酸的加成盐及其盐的晶体，因此，在没有证据表明涉案专利保护的盐型晶体产生了预料不到的技术效果的情况下，所述盐型晶体不具备创造性。至此，彻底扫清了仿制药上市的专利障碍，正大天晴和先声药业的仿制药产品于2021年7月20日同日获批生产，并列国内首仿。
　　百检网秉承“客户至上，服务为先，精诚合作，以人为本”的经营理念，我们为各行业有实力的检测机构提供终端用户在线自动选择下单的交易化平台，足不出户，即可与需求用户无缝对接。我们为终端检测用户群体，提供“一站购物式”的新奇检测体验，打开网站，像挑选商品一样简单，方便。
　　百检网致力于为企业提供便捷、高效的检测服务，简化检测流程，提升检测服务效率，利用互联网+检测电商，为客户提供多样化选择，从根本上降低检测成本提升时间效率，打破行业局限和行业瓶颈，打造出行业创新的检测平台。
　　百检网打造检验检测行业的头部社交媒体是我们的宗旨，让检测人、质量人每天即可获取到行业的*新政策、改革、标准和法规、机构动态、商机等信息，减少信息差，实现信息对等。
　　百检网入驻的检测机构业务覆盖全检测行业。在线一对一服务。检测报告按时按质送到手，坐享报告配送服务：在百检平台上，客户从订购服务到提交委托信息到*后支付检测费用全都可以在线完成,不用出门就可以完成报检流程。报告按时按质送到手。百检平台致力于为企业提供检测服务，利用互联网+检测电商，为客户提供多样化检测服务。