在纤毛虫鉴定了DNA6mA甲基转移酶复合物及阐明生物学功能

百检网 2022-12-08

DNA甲基化是表观遗传调控的重要组成部分,在调控基因组印记,X染色体失活,转座子抑制,基因表达,胚胎发育等方面发挥重要作用。真核生物中*主要的DNA甲基化修饰是5-甲基胞嘧啶(5mC)。由于其在真核生物中的丰富性和重要性,以前的研究集中表征5mC。相反,N6-甲基腺嘌呤DNA(6mA)修饰是原核生物中*普遍的DNA修饰。 6mA在DNA复制,错配修复,类核分离和基因表达的调节中起着至关重要的作用,并且对于某些细菌菌株的存活至关重要。随着深度测序的发展,发现6mA存在于有限数量的真核生物中,包括莱茵衣藻,秀丽隐杆线虫,黑腹果蝇,真菌,小鼠,拟南芥,斑马鱼和猪。一些研究表明,6mA参与基因和转座子表达的调节,包括激活和抑制。

 

DNA N6-腺嘌呤甲基化(6mA)*近已在多种真核生物中鉴定出来,跨越单细胞生物到原虫。但是对于在纤毛虫中,6mA怎么生成及具体的生物学功能,不是很清楚。

 

2019年5月16日,美国哥伦比亚大学Laura F. Landweber及普林斯顿大学Tom W. Muir共同通讯在Cell在线发表题为“Identification of a DNA N6-Adenine Methyltransferase Complex and Its Impact on Chromatin Organization”的研究论文,该研究报告了纤毛虫中的DNA 6mA甲基转移酶复合物,称为MTA1c:由两种MT-A70蛋白和两种homeobox-like结构域的 DNA结合蛋白组成,该复合物特异性甲基化dsDNA。纤毛虫中催化亚基MTA1的破坏导致全基因组6mA的损失。 突变体未能完成性周期,这通常与峰值MTA1表达一致。 该研究确定了一种DNA N6-腺嘌呤甲基转移酶,并确定了6mA在染色质组织中的作用。另外,该工作通过扩展现有技术,在全长染色体上以位点特异性方式引入修饰核小体和DNA甲基化应该是可行的。这种“人工设计”染色体将成为研究DNA模板化过程(如完全天然DNA环境中的转录)的有力工具。

 

长期以来,人们已经认识到对DNA的共价修饰是表观遗传调控的重要标志。 DNA N6-甲基腺嘌呤(6mA)*近在真核系统中受到了密集的研究,表明6mA在基因调控,跨代表观遗传和染色质组织具有重要作用。拟南芥中含有6mA(0.006%-0.138% 6mA / dA),水稻(0.2%),秀丽隐杆线虫(0.01%-0.4%),果蝇(0.001%-0.07%),非洲爪蟾(0.00009%) ,小鼠胚胎干细胞(ESCs)(0.0006-0.007%)等。在果蝇脑中破坏DMAD(一种6mA去甲基化酶)导致6mA的积累和Polycomb介导的沉默。在哺乳动物中存在6mA仍然是一个争论的主题。 HeLa和小鼠ESC的定量液相色谱 -串联质谱(LC-MS / MS)分析未能检测到高于背景水平6mA。然而,*近的一项研究报道,人体细胞中6mA的损失促进了肿瘤的形成,这表明6mA是一种生物学相关的表观遗传标记。

 

Oxytricha染色体的表观基因组谱

 

与原虫相比,6mA在各种单细胞真核生物中含量丰富,包括纤毛虫(0.18%-2.5%)和绿藻衣藻(0.3%-0.5%),*近在真菌中也报道了高水平的6mA(高达2.8%)。纤毛虫长期以来作为染色质修饰研究的有力模型,它们在每个细胞内具有两个结构上和功能上不同的细胞核:生殖细胞微核是转录沉默的并且含有~100兆碱基大小的染色体;相反,体细胞是大核具有转录活性,是非发育细胞中Pol II依赖性RNA产生的**基因座,大核基因组是非常片段化的,由约16,000个独特的染色体组成,平均长度为?3.2kb,大多数编码单个基因。用微球菌核酸酶消化后,大核染色质产生特征性的~200bp阶梯,表明规则间隔的核小体。然而,在这些微型染色体中如何以及在何处组织核小体仍然是未知的,并且这反过来又调节(或受其调节)6mA沉积。

 

MT-A70蛋白的系统发育树分析

 

有趣的是,在绿藻,酵母和纤毛虫中,6mA富集在启动子附近的核小体接头区域内的ApT二核苷酸基序中。该报告了纤毛虫中的DNA 6mA甲基转移酶复合物,称为MTA1c:由两种MT-A70蛋白和两种homeobox-like DNA结合蛋白组成,该复合物特异性甲基化dsDNA,催化亚基MTA1的破坏导致全基因组6mA的损失和共有的ApT二甲基化基序的消除。 突变体未能完成性周期,这通常与峰值MTA1表达一致。

 

文章总结

 

总而言之,该研究确定了一种DNA N6-腺嘌呤甲基转移酶,并确定了6mA在染色质组织中的作用。另外,该工作通过扩展现有技术,在全长染色体上以位点特异性方式引入修饰核小体和DNA甲基化应该是可行的。这种“人工设计”染色体将成为研究DNA模板化过程(如完全天然DNA环境中的转录)的有力工具。

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