基因毒性杂质

　　基因毒性杂质

　　基因毒性杂质是指能直接或间接损害DNA，引起DNA突变、染色体断裂、DNA重组及DNA复制过程中共价键结合或插入，导致基因突变或癌症的物质(如卤代烷烃、烷基磺酸酯类等)。潜在基因毒性杂质结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等)，通常也作为基因毒性杂质来评估。基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物。此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能会降解产生基因毒性杂质等 。

　　主要法规及指导规则

　　● 依据《ICH M7评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》

　　● 《EMA基因毒性杂质限度指南》

　　● 中国药典2020年版《遗传毒性杂质控制指导原则》征求意见稿等

　　相关案例

　　叠氮是一种强基因毒性物质，由于化学性质活泼，容易发生亲核取代反应，其在药物合成中的应用非常广泛。叠氮化合物进入人体后会抑制细胞色素氧化酶及多种酶的活性，并会导致磷酸化及细胞呼吸异常，有很强的急性毒作用和神经毒性作用。因此在*终产品中叠氮的要求限量非常低。在2015版中国药典中规定：抗高血压药厄贝沙坦中叠氮的残留量不得大于0.001%。

　　离子交换分离电导检测方法分析叠氮根时，由于沙坦类药物的浓度非常高，采用离线方式无法将药品基质去除，因此采用二维色谱的方法，一维去除药物基质，二维用离子交换电导检测法测定叠氮根。在所用的色谱条件下，叠氮根与常见阴离子 Br-、NO3-分离度均大于1.5.其检出限可达到 1μg/L，且在 20～100μg/L 范围内线性良好。该方法利用阀切换技术将样品基体适时除去，保证了色谱条件的重现性，操作简便易行，适用于沙坦类药物中叠氮根的测定。

　　检测内容

　　可提供各种相关法规要求下的基因毒性杂质研究，专注为药物生产过程中可能产生的基因毒性杂质提供评估报告、方法开发、验证及样品检测等一系列完整的解决方案，涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等，在基因毒性化合物研究方面，我们研究了几百种基因毒性杂质化合物，涵盖了多个类别，包含N-亚硝基取代物、烷基或苯基磺酸酯、卤代烷类、有机胺类、硝基取代芳香化合物、氨基甲酸酯、酰氯等。

　　检测标准